首页 > 旅游 > > 正文
环球时讯:疫情过后,Moderna决定转型成为一家罕见病公司
2023-06-22 12:53:26 弗戈工业在线

如果说多年前,Moderna的研发人员们在成药性上还有疑问,“mRNA真的能变成药物,治疗患者吗?”,那么如今,在其价值360亿美元的新冠肺炎疫苗获得成功后,这家公司所要面对的首要问题就成了:“mRNA疗法的下一站,将是什么?”

让我们先看看其他企业给出的答案。

以mRNA技术见长的BioNTech公司,将mRNA疗法的优势主要应用于肿瘤学与传染病的治疗。其基于mRNA的个体化新抗原特异性癌症疫苗在治疗胰腺癌的1期试验中展现积极成果,而其靶向带状疱疹(shingles)与结核病在研mRNA疫苗的临床试验也已经启动。


(资料图)

国内,艾博生物的mRNA肿瘤药物ABO2011注射液获得临床试验默示许可,适应症为系统化标准治疗后进展或转移的晚期实体瘤。该项目于今年3月24日申报临床。

近日,斯微生物自主研发的编码细胞因子IL-12的非复制mRNA注射液临床试验申请获得临床试验默示许可,适应症为用于治疗复发/转移性晚期恶性实体瘤这是国内首个获得NMPA批准进入临床阶段的IL-12的非复制mRNA注射液。

与这些公司给出的答案类似,Moderna在过去一年里的答案曾经是“广泛撒网”。包括扩大传染病疫苗管线,以及与默沙东公司合作开发个性化癌症疫苗。其中,比如流感疫苗的研发一波三折,喜忧参半;而个性化癌症疫苗虽然结果曝阳,但市场反应却平平。

而现今,使用mRNA分子在肝脏中制造治疗蛋白的早期临床的成功迹象,让Moderna对mRNA的另一种应用前景充满了想象,那就是罕见病领域。而且其想象空间巨大,时任CEO 的Stéphane Bancel在接受采访时明确表态:

Moderna,将加大在罕见病领域投入,成为一家罕见病公司。”

01

Moderna的罕见病征途

大多数的罕见病为致命或导致重大伤残的遗传性疾病,多数患者为儿童。目前已知的罕见病超过7000多种,然而有超过90%以上的罕见病缺乏有效的治疗方式,其中原因之一便是罕见病药物在开发上的困难。由于每种罕见病的病患人数少,造成在临床试验时患者招募不易,药物生产不易自动化、规模化,进而提升开发成本。因此罕见病患者面临巨大的未竟医疗需求。

然而,与许多常见慢性病不同的是,罕见病通常有着确切、清楚的致病机制,这些疾病往往是由于特定的遗传变异所引起,因此通过对病患基因组进行分析检测,便可确定病因并开发、施与相对应的疗法。

5月,该公司从其治疗方法的早期研究中透露了一个令人鼓舞的发现,该研究帮助患有PA(propionic acidemia,丙酸血症)儿童制造了他们身体缺失的一种关键酶。

PA发病是由于线粒体多聚体酶丙酰辅酶A羧化酶(PCC)缺乏导致丙酸及其代谢产物蓄积,以反复发作的代谢性酮症酸中毒、蛋白质不耐受、高氨血症和血浆甘氨酸增高为主要临床特征。

Moderna选择用LNP将正确的mRNA送入患者体内,帮助合成编码相应缺失的酶。每隔一周输注一次编码该酶的mRNA,可将致命的代谢危机减少约66%。

而这种疗法的成功迹象,正是Moderna公司正在渴望已久的信号。

mRNA疗法的可编程性正适合用以治疗这类遗传疾病,只要在靶向身体某特定部位(例如肝脏)的mRNA疗法在安全性与疗效获得验证后,只需根据造成疾病的遗传变异更换核酸序列,便可使用同一种配方来快速开发相对应的疗法。

Bancel说:“我们在罕见病方面投入正在加倍,加倍,再加倍。”

Moderna推出这一举措之际,从小型的biotech公司到辉瑞等制药巨头,许多公司都削减了罕见病的管线。Bancel是mRNA最热切的布道者之一,投资者已经学会对他的声明持保留态度。然而,截至3月31日,Moderna公司拥有约164亿美元的现金和长期和短期投资,有财力为这种计划谱写下一篇章。

Moderna确实早已磨刀霍霍。

今年早些时候,在各大药厂都在广泛裁员之际,Moderna宣布计划将研发预算提高到45亿美元,并雇佣约2000名员工,使员工人数增加约50%,出手不可谓不阔绰。该公司已经有三种临床、三种临床前和几种更未公开的针对罕见疾病的肝脏靶向mRNA疗法。

“我们的雄心壮志很大,”Moderna的高级副总裁兼治疗学和肿瘤学发展负责人Kyle Holen说。“在我们的临床前开发计划中,我们有一整套mRNA,有望在未来一两年内进入临床。“

为此,Moderna还专门建立了一个罕见病商业团队,由Patricia Gauthier领导在大流行期间,她领导了Moderna在整个加拿大的业务。

02

罕见病药物的海啸

mRNA技术的最大卖点之一是其可编程性。Bancel经常告诉投资者,如果该公司在一种mRNA药物中表现出安全性和有效性,那么基于相同配方和针对身体相同部位的更多药物应该很容易。他们所需要做的就是改变基因序列。

Bancel表示,公司的战略是“以点带面”,从一种疾病入手解决更多类似的疾病。

Moderna成立13年以来一直认为,其mRNA技术可以为患有遗传病的人提供破坏或缺失的蛋白质的遗传编码。

2021年,Moderna终于在两种罕见疾病的试验中为其首批患者使用了药物:丙酸血症和甲基丙二酸血症。在这两种情况下,酶的缺失都会导致体内有毒分子的积累,从而损害包括大脑在内的器官。Bancel去年在接受《波士顿环球报》采访时表示:“如果我们在这两个罕见病项目中获得积极数据,那么你将看到大量罕见病药物从实验室进入诊所。”。

今年5月,该公司首次提交了一项针对16名儿童丙酸血症治疗的小型研究的中期数据,表明其mRNA治疗正在发挥作用。

尽管频繁输注该疗法会产生副作用,但Moderna认为该药物足够安全。

Holen说:“这让我们对在整个罕见疾病组合中取得成功的能力更有信心。”。

Morningstar负责Moderna业务的分析师Karen Andersen也受到了临床数据的鼓舞。她说:“在获得这些数据之前,有很多人持怀疑态度。”。“它为它们可能产生的各种蛋白质或抗体打开了大门。

03

临床真正的考验-安全性

“所有的孩子都在继续治疗”

尽管Moderna公司对临床结果感到兴奋不已,但长期mRNA疗法的安全性和耐受性仍需要打一个问号。

与作为预防性疫苗应用不同的是,当使用mRNA疗法治疗遗传性罕见病时,患者需要接受更高剂量包覆mRNA的脂质纳米颗粒(LNP)注射,且可能需终生接受更经常性的药物治疗(每个月1-2次注射),因此这也使得人们对该疗法的安全性与耐受性更为关注。

LNP与许多患者在接受Moderna的新冠肺炎注射后的不良反应有关。mRNA作为一种治疗方法,关键问题是免疫原性。

在参与mRNA-3927临床试验的所有16位病患都出现了包含发烧、腹泻和呕吐的不良反应,且有半数患者出现严重不良反应。然而所有11位完成20-40周试验的患者都选择进入开放标签延伸试验继续接受治疗。疗法在后续试验当中所展现的安全与疗效结果将会是决定mRNA能否被解锁用以广大罕见病治疗的关键。

卡内基梅隆大学的基因传递科学家Kathryn Whitehead 认为,虽然反应“并不理想”,但她表示,这项研究规模太小,“很难根据这些数据对临床可行性得出任何结论”。

六名患者也出现了输液相关反应,通常只发生一到两次,但一名参与者出现了11次。Holen表示这些反应是预期的,但可以通过使用降低炎症的药物或间隔给药来控制。

mRNA疗法的剂量也远高于疫苗。Moderna的新冠肺炎注射剂量为50微克,但该公司在丙酸血症治疗中测试的剂量为每公斤体重300至900微克,这意味着患者使用的mRNA填充脂质纳米粒的剂量大约是新冠肺炎使用剂量的60至1600倍。

Moderna公司表示,完成这项为期20至40周的研究的所有11名患者的家属都选择让他们的孩子继续接受输液。也就是说在权衡安全性和有效性的利弊之后,所有的患者家属都选择了继续用药。

Bancel说:“在我看来,真正的考验是,所有的孩子都选择继续使用这种药物。”

04

漫漫前路,上下求索

2022年,Moderna公司开始了一项针对第三种代谢疾病1a型糖原储存病的临床试验。该公司针对鸟氨酸转碳淀粉酶缺乏症、苯丙酮尿症和1型Crigler-Najjar综合征的三个临床前项目也是由肝酶缺失引起的。它们只是由破坏身体制造或分解分子能力的突变引起的大约1500种遗传疾病中的一小部分。

这也就是说,药物的理论应用潜力将达到1500种。

与Moderna公司合作的学术研究人员发表的科学论文揭示了Moderna公司对罕见病的一些兴趣,其中包括UPMC的Vockley。Vockley认为,如果出现安全问题,mRNA疗法的设计速度相对较快,而且很容易停止服用,这可能会让他们在一种已经完成的基因疗法上获得优势。

目前mRNA的大问题是,它仅限于肝脏输送。但据估计,至少有50至100种遗传代谢疾病可以在该器官中得到治疗。

另外,有些疾病可能太罕见,Moderna公司无法进行商业化研究,但Bancel强调,他的公司致力于寻找另一种方法将这些疗法应用于临床。比如2021年,Moderna公司将其治疗1型Crigler-Najjar综合征的临床前疗法捐赠给了“改变生命”药物研究所,这是一家致力于治疗超罕见疾病的非营利组织。

Bancel表示,Moderna未来可能会建立更多类似宾夕法尼亚大学的合作伙伴关系。他还考虑如何为只影响10人或更少的人——有时只影响一个人——的疾病生产药物。

该公司拥有专门为其癌症疫苗制造定制mRNA疗法的机器,用于训练患者的免疫系统以针对其肿瘤的独特分子蓝图。Bancel说,这些机器可以应用于罕见病,尤其是患者很少的疾病。

波士顿儿童医院的研究员Timothy Yu率先为患有独特基因突变的儿童开发了定制疗法,他发现Moderna的愿景令人兴奋。Timothy Yu在很大程度上使用了反义寡核苷酸,它可以诱使细胞跳过某些基因类型错误或关闭致病基因。但这种方法需要对一个人的疾病原因有深入的了解,而且并不适用于每一种突变。

Timothy Yu说:“如果我们真的能找到如何大规模治疗多种不同疾病的方法,它有可能成为治疗这种罕见疾病的灵丹妙药。”

“这条路可能很长,但总会有一条路。”

作者|文心

内容来源:BiG专栏 BiG生物创新社责任编辑:胡静 审核人:何发

x 广告